"Американска трагедия" разказва историята на един младеж, Клайд Грифитс, нерешителен като Хамлет, който има намерение да постигне успех и слава. След автомобилна катастрофа, Клайд е нает на работа от далечен роднина, собственик на фабрика за яки на ризи. Клайд съблазнява Роберта Алдън, работничка от фабриката, но после се влюбва в Сондра Финчли, момиче от местната аристокрация. Роберта, вече бременна, настоява Клайд да се ожени за нея. Той я извежда на разходка с гребна лодка в изолирано езеро и при странна поредица от „случайности“ тя се удавя. Процесът на Клайд, присъдата и изпълнението и? заемат останалата част от обемистата книга. Драйзер показва, че едно материалистично общество е толкова виновно, колкото и самият убиец. Драйзер основава този роман на свое лично проучване по действителен случай през юли 1906. „Американска трагедия“ е забранена в Бостън през 1927.